Glibenclamide+Metformin, Kombinasi Yang Terbaik?

Kalbe.co.id - Diabetes melitus merupakan gangguan metabolik umum yang bersifat kronik dan progresif. Angka kejadian diabetes melitus di dunia berkembang dari 30 juta pada tahun 1985 menjadi 194 juta pada tahun 2006. Pada tahun 2025 diperkirakan angka ini terus meningkat mencapai angka 333 juta. Dari semua pasien diabetes, 85-95% pasien adalah penderita diabetes melitus tipe 2.

Pasien diabetes mengalami peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, komplikasi mikrovaskular (seperti retinopati, gagal ginjal dan neuropati perifer), dan makrovaskular (seperti penyakit arteri koroner, stroke). Terapi menggunakan OHO (obat hipoglikemik oral) memberikan perbaikan yang bermakna terhadap komplikasi mikro dan makrovaskular. Target untuk glycosylated haemoglobin (HbA1c) adalah <=6,5% atau 7%. Namun selain itu yang sangat penting adalah modifikasi gaya hidup. Sangatlah penting untuk mencapai kadar HbA1c dalam waktu 6 bulan setelah pengobatan diabetes dimulai.

Pengobatan dapat dilakukan dengan monoterapi dan bagi yang memerlukkan, dapat diberikan terapi kombinasi. Mengingat sifat penyakit diabetes yang progresif, pasien yang kadar gula darahnya sulit tercapai dengan terapi obat tunggal, kontrol gula darah dengan terapi kombinasi dapat tercapai dengan lebih cepat, terutama apabila menggunakan kombinasi OHO yang mempunyai target terapi yang berbeda. Kombinasi dengan 2 macam obat dalam satu tablet tunggal dianggap sangat efektif, karena meningkatkan kepatuhan pasien.

Sebuah penelitian dilakukan untuk mengetahui efektifitas terapi kombinasi glibenclamide dengan metformin 2,5 mg/400 mg pada pasien dengan diabetes tipe 2. Kombinasi ini dipilih karena:

• Kerja dari kedua obat ini berbeda
• Dengan terapi kombinasi menurunakan dosis masing-masing obat, menurunkan angka kejadian kerusakan fungsi organ, memperbaiki efektifitas dan menurunkan angka kejadian efek samping.
• Kedua obat menurunkan angka kejadian komplikasi diabetes pada penelitian di Inggris, Prospective Diabetes Study.
• Secara farmakokinetik, kedua obat ini dapat diberikan dalam 1 sediaan.
• Pemberian kedua obat ini dengan bersamaan tidak mengganggu farmakokinetik masing-masing obat.
• Kedua obat ini sebagai monoterapi terbukti efektif dari pengalaman bertahun-tahun.

Dalam penelitian yang telah dilakukan, melibatkan 632 pasien, pemberian terapi kombinasi terbukti lebih efektif memberikan kontrol gula darah dibandingkan dengan terapi monoterapi, baik dalam menurunkan HbA1c, maupun dalam menurunkan kadar gula darah puasa, dibandingkan dengan monoterapi masing-masing obat. (p<0,001). Dalam peneltian yang lain, hanya 7% dari 291 pasien yang menerima metformin plus sebuah sulfonylurea yang mengalami hiperglikemia dan memerlukan terapi dengan insulin, dibandingkan, berbeda dengan kelompok lain (n=300) yang hanya diterapi dengan sulfonilurea, 36% mengalami hiperglikemia dan memerlukan tambahan metformin atau menggunakan insulin (p<0,0001).

Dalam 4 penelitian kontrol lain dengan lama penelitian 1-6 bulan yang melibatkan pasien dengan diabetes tipe 2, pemberian terapi kombinasi glibenclamide/ metformin 2,5 mg/ 400mg, bermakna memberikan kontrol gula darah lebih baik dibandingkan dengan monoterapi menggunakan sulfonylurea atau metformin. Dalam sebuah penelitian cross-over, tersamar ganda, pemberian terapi kombinasi glibenclamide-metformin 2,5 mg/400 mg, memiliki efektifitas yang lebih baik dibandingkan dengan dibandingkan dengan pemberian monoterapi, dan dosis yang digunakan dari masing-masing obat lebih kecil.

Sebagai terapi lini utama, terapi kombinasi dalam 1 tablet ini juga lebih efektif dibandingkan dengan monoterapi glibenclamide/ metformin pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang kadar gula darahnya tidak terkontrol dengan modifikasi gaya hidup saja. Dalam sebuah penelitian 32 minggu, acak, tersamar ganda dan melibatkan 486 pasien dengan diabetes melitus tipe 2, pada minggu ke 16, penurunan HbA1c lebih baik pada kelompok yang diterapi menggunakan tablet kombinasi, dibandingkan dengan monoterapi glimepiride/ metformin (-2,27% vs -1,90 dan -1,53%, dengan p<=0,0003).

Dalam penelitian lainnya yang melibatkan 828 pasien, penurunan HbA1c dan glukosa puasa dan post-prandial berlangsung dengan cepat dengan terapi tablet kombinasi. Pada akhir penelitian 56% pasien mencapai target HbA1c <7%.

Terapi kombinasi dalam 1 tablet ini juga memiliki efek yang baik terhadap kadar gula darah. Dalam sebuah penelitian, penurunan bermakna (p<0,05) terlihat pada kadar kolesterol total, LDL dan trigliserida (-8, -2,82 dan -27,8 mg/dL), sedangkan perubahan minimal pada kolesterol HDL.

Selain itu, compliance lebih baik pada pasien yang diberikan tablet kombinasi (kombinasi glibenclamide dan metformin), dibandingkan dengan terapi kombinasi dalam 2 tablet terpisah (glibenclamide plus metformin) (77% vs 54%; p<0,001). Compliance juga membaik apabila pasien yang menerima glibenclamide plus metformin (tablet terpisah) diberikan tablet kombinasi (kombinasi dalam 1 tablet).

Efek samping yang terjadi pada pemberian terapi kombinasi pada umumnya bersifat sementara, dengan derajat kekuatan ringan-sedang. Efek samping yang pasilng sering dijumpai adalah sakit kepala dan gangguan pencernaan. Selain itu terapi kombinasi tidak memperlihatkan peningkatan risiko hiperglikemia dibandingkan dengan monoterapi dengan sulfonylurea. Gejala hipoglikemia yang timbul dari terapi kombinasi bersifat ringan-sedang.

Perlu kami sampaikan pula penelitian lain yang membandingkan terapi kombinasi antara rosiglitazone dengan metformin, dibandingkan dengan kombinasi glibenclamide dengan metformin.

• Metode penelitian ini: tersamar ganda
• Tujuan : Membandingkan terapi kombinasi antara rosiglitazone-metformin dengan glibenclamide-metformin.
• Jumlah pasien: 141 pasien
• Lama penelitian: 24 minggu.
• Hasil penelitian:
  • Penambahan rosiglitazone pada metformin meningkatkan sensitifitas insulin dalam pengukuran (HOMA) lebih banyak dibandingkan dengan glibenclamide plus metformin (peningkatan rata-rata 9,4% vs penurunan rata-rata 0,1%)
  • Keduanya memberikan kontrol gula darah puasa yang tidak berbeda, namun efek samping hipoglikemia yang timbul pada kelompok glibenclamide-metformin 4 kali lebih banyak dibandingkan dengan kelompok yang diberikan rosiglitazone dan metformin.
  • Angka kejadian efek samping pencernaan lebih banyak ditemukan pada kelompok yang diberikan glimepiride-metformin, dibandingkan dengan kelompok rosiglitazone-metformin (14.3% vs. 25.3%)
• Kesimpulan: Pemberian terapi kombinasi rosiglitazone-metformin memberikan manfaat yang lebih baik dibandingkan dengan kombinasi glibenclamide-metformin.

Kesimpulan:

• Tablet tunggal kombinasi glibenclamide/metformin 2,5 mg/ 400 mg merupakan pilihan terapi diabetes melitus tipe 2, dengan efektifitas yang baik dan kejadian hipoglikemia yang rendah.
• Tablet tunggal (glibenclamide dan metformin) memberikan compliance lebih baik dibandingkan dengan terapi kombinasi dengan msing-masing tablet (2 tablet, glibenclamide plus metformin)
• Perlu diperhatikan penelitian yang membandingkan glibenclamide-metformin dengan rosiglitazone-metformin, yang mana benefits lebih banyak terjadi pada kelompok yang diberikan kombinasi rosiglitazone-metformin.
• Kenapa tidak dipikirkan untuk mengembangkan kombinasi rosiglitazone-metformin atau glimepiride-metformin? (glimepiride yang cenderung memperlihatkan profil yang lebih baik dibandingkan dengan glibenclamide)
• Penelitian yang membandingkan antara kombinasi glibenclamide-metformin dengan kombinasi lainnya tidak banyak yang kami temukan. Dalam literatur yang tersedia, yang banyak adalah perbandingannya dengan monoterapi yang sudah pasti lebih kecil efektifitasnya dibandingkan dengan terapi kombinasi